1852年4月初，太平军又突破了清军的包围，长驱北上。6月克全州，入湖南。9月太平军猛攻长沙不克，转道益阳、岳州，向湖北挺进。1853年1月，太平军占领了湖北省城武昌。
太平军在湖南、湖北进军途中，一方面和清军进行殊死的战斗，另一方面杀逐官吏和土豪劣绅，焚毁田契债券，对封建统治秩序进行革命的扫荡；同时把财物散给贫民。因此，各地贫苦群众纷纷参军，革命队伍迅速扩大，太平军刚进入湖南时，不过五六千人，但占领武昌后，太平军的队伍已增加了许多倍。可惜太平天国的两个重要领导人——南王冯云山和西王萧朝贵先后在全州、长沙壮烈牺牲，这是太平天国革命的重大损失。
太平军占领武昌后，即乘胜前进，顺长江东下，水陆并发，清军望风披靡，不战而溃。太平军克九江，下安庆，取芜湖，1853年3月19日，一举攻克了江南第一大城市——南京。